Сьогодні перша п’ятниця серпня, а це Міжнародний день пива. Пиво – смачний напій, а в спеку ще й гарно прохолоджує, якщо з холодильника. Цей напій містить чимало корисних речовин, зокрема вітамінів групи В.

Пивом, як і іншими алкогольними напоями, не варто зловживати саме через їхню алкогольність. За даними ВООЗ алкоголізм трапляється серед більш як 5% дорослого населення планети (старше 15 років) або ж у 380 млн. людей. Причому, наразі проти цього майже немає ефективних ліків. У списках дозволів FDA є лише три таких препарати.

Фізіологічні механізми формування алкогольної залежності також не до кінця зрозумілі. Але очевидно, що до цього має бути залученою система підкріплення або структури задоволення. Саме ті, де працює популярний “гормон щастя” дофамін (ні, він не гормон, і далеко не всі дофамінергійні структури пов’язані із задоволенням). Однією з таких структур є прилегле ядро (n. accumbens). Прилягає воно до базальних гангліїв (власне, будучи їхньою складовою). До нього прямують, зокрема, дофамінергійні шляхи, що є компонентом системи підкріплення. Простіше кажучи, активація прилеглого ядра повідомляє організму, що пов’язані із цим події або стани є дуже кльовими, і це треба запам’ятати та якомога більше повторювати. У нормі це корисний механізм, але якщо чинником активації стає алкоголь або наркотичні речовини, формується залежність.

Отже, алкоголь спричиняє синаптичні перебудови у прилеглому ядрі. За це відповідає один з важливих клітинних сигнальних шляхів – mTORC1. Ключовою молекулою цього комплексу є фермент, що запускає внутрішньоклітинні процеси, які регулюють клітинний ріст, поділ, рухливість, синтез білків та ін. А в нервовій системі він потрібен для росту синапсів. Назва mTOR є абревіатурою від “механістична мішень рапаміцину”. З назви зрозуміло, що на роботу цього білка впливає сполука рапаміцин.

Рапаміцин або сиролімус є досить цікавою біологічно активною сполукою. Її вивчення почалося з експедиції у 1960-х роках на острів Пасхи.

Метою був збір тамтешніх рослин та мікроорганізмів, з яких очікували виділити щось нове, цікаве та корисне або для сільского господарства, або ж для медицини. У 1972 році Сурен Сегал (Suren Sehgal) виділив із зібраних зразків бактерію Streptomyces hygroscopicus, котра виділяла сполуку із протигрибковим ефектом. Цю сполуку назвали рапаміцином за місцевою назвою острова – Rapa Nui. Незважаючи на перспективу медичного використання сполуки, компанія, де працював Сурен Сегал, нею не зацікавилася. А далі почалися фінансові проблеми, лабораторію розформували, а усі зразки потрібно було знищити. Проте, Сурен зберіг певну кількість бактерій і після зміни менеджменту переконав продовжити вивчення рапаміцину.

Результати досліджень показали, що сполука потужно впливає на імунну систему, пригнічуючи її роботу. У 1999 році FDA схвалило використання рапаміцину в якості імуносупресору. Імунітет корисна та важлива функція, але інколи його потрібно виключати. Наприклад, при трансплантації аби запобігти відторгненню чужорідних органів. З цією метою він використовується і досі.

Вивчення механізму дії рапаміцину призвело до відкриття його мішені – того самого mTOR (із двома різновидами mTORС1 та mTORС2). Рапаміцин гальмує цей сигнальний шлях. Якщо ж надлишкова активація mTORС1 супроводжує, зокрема, формування алкогольної залежності, логічно спробувати заблокувати цей шлях? Для цього досідники використали інгібітор mTOR наступного покоління – сполуку Rapalink-1. Проте, така пряма спроба має ряд недоліків, адже mTORС1 блокується не лише у нервовій системі, а й у інших органах, де це має негативні наслідки. Зокрема, тривале застосування рапаміцину призводить до запалення печінки, що не дуже добре.

Ефект рапаміцину та його аналогів можна зменшити, застосувавши інший блокатор – Rapablock-1. Гальмування гальмуючої речовини – трохи дивна ідея, чи не так? Адже можна просто не впливати рапаміцином. Але фішка ідеї у тому, що Rapablock-1, на відміну від Rapalink-1, не здатен пройти через гематоенцефалічний бар’єр. Тож, застосування двох агентів одночасно призводить до того, що в печінці Rapablock гальмуватиме Rapalink, і це запобігатиме розвиткові Rapalink-обумовленого запалення. Печінка буде в нормі. А от у мозок проникне лише Rapalink, і там він гальмуватиме mTORС1, зокрема в прилеглому ядрі. Досліди показали, що при цьому зменшується споживання алкоголю.

Автори зазначають, що описана стратегія може бути використаною для боротьби не лише з алкоголізмом, а й іншими залежностями. Участь mTORC1 у процесах формування пам’яті, асоційованої із страхом чи болем, вказує на перспективність і щодо постравматичного стресового розладу.

Отже, речовина, виділена з бактерії з острову Пасхи, не стала протигрибковим засобом, але має не менш цікаве та корисне застосування. Ефекти рапаміцину цим не обмежуються. Дуже інтригує показана здатність подовжувати життя – щоправда, поки у мух та мишей та й з негативними побічними ефектами. Але дослідження тривають

Повертаючись до пива. На острові Пасхи працює найвіддаленіша броварня Cervecería Mahina. Наразі вона виготовляє два сорти пива – ель та портер, має локальних покупців переважно з туристів та трохи експортують до Чилі (острів Пасхи належить цій країні). Навряд чи ми зможемо знайти це пиво в Україні, але в нас чимало локальних крафтових сортів пива. Споживаймо помірно!

Джерело: Ehinger Y, Zhang Z, Phamluong K, Soneja D, Shokat KM, Ron D. Brain-specific inhibition of mTORC1 eliminates side effects resulting from mTORC1 blockade in the periphery and reduces alcohol intake in mice. Nat Commun. 2021 Jul 27;12(1):4407. doi: 10.1038/s41467-021-24567-x