Серповидноклітинна анемія (СКА) – спадкова моногенна хвороба, обумовлена точковою мутацією в гені, що кодує одну з субодиниць гемоглобіну, білку, котрий транспортує у крові кисень. Еритроцити із вмістом неправильного гемоглобіну втрачають природну форму двоввігнутого диска та стають подібними на серп, що і обумовлює назву. Такі еритроцити погано зв’язують кисень, через що і розвивається анемічний стан.

Досі спадкові хвороби були невиліковними, але успіх молекулярної біології призвів до того, що ми вже зараз можемо надійно лагодити поламані гени. Однією з таких технологій є редагування геному за допомогою системи CRISPR/Cas. Цей інструмент є гарним помічником тоді, коли потрібно замінити великий фрагмент неправильної ДНК на робочу копію гену. Але причиною СКА є зміна лише однієї пари основ ДНК та відповідно – однієї амінокислоти (шостий кодон ГАГ – глутамін змінений на ГТГ – валін).

Використання системи CRISPR пов’язане із утворенням дволанцюгових розривів у молекулі ДНК, що може мати не дуже приємні наслідки. Нещодавно було розроблено модифікацію CRISPR/Cas , котра не має такого недоліку, але настільки ж точна. Цей ферментативний комплекс називається редактором основ (base editor). Його CRISPR/Cas не здатен розрізати ДНК, але сполучений із ферментами, що вибірково замінюють пари ГЦ та АТ або навпаки.

Саме останній – аденіновий редактор – дослідники використали для заміни патологічного триплету ГТГ на ГЦГ (кодує аланін) у гені гемоглобіну. Отриманий варіант гемоглобіну Hb-Makassar вже не призводить до серповидності еритроцитів.

Техніку було протестовано на людських стовбурових клітинах, з яких розвиваються еритроцити, але поки що в організмі миші. Через 16 тижнів частка модифікованого гемоглобіну у крові становила 79%. Відповідно, в п’ять разів зменшилася й кількість серповидних еритроцитів.

Нова методика є перспективною основою розробки новітнього способу лікування серповидноклітинної анемії.

Джерело: Newby GA, Yen JS, Woodard KJ, Mayuranathan T, Lazzarotto CR, Li Y, Sheppard-Tillman H, Porter SN, Yao Y, Mayberry K, Everette KA, Jang Y, Podracky CJ, Thaman E, Lechauve C, Sharma A, Henderson JM, Richter MF, Zhao KT, Miller SM, Wang T, Koblan LW, McCaffrey AP, Tisdale JF, Kalfa TA, Pruett-Miller SM, Tsai SQ, Weiss MJ, Liu DR. Base editing of haematopoietic stem cells rescues sickle cell disease in mice. Nature. 2021 Jul;595(7866):295-302. doi: 10.1038/s41586-021-03609-w