Ліки – надзвичайно важлива частина нашого життя, а багато з них мають природне походження. Аспірин або ацетилсаліцилова кислота, поширений знеболюючий засіб є похідним саліцилової кислоти, виділеної з кори верби (лат. salix). А сама назва аспірину походить від рослини із милою назвою гадючник болотяний, яку раніше відносили до роду таволга або спірея. З рослин виділяли і потужніші речовини, як наприклад артемізинін, що використовується проти малярії.

Наука не зупиняється на досягнутому і постійно шукає нові способи лікування захворювань. Українські дослідники взялися за розробку нових ліків, орієнтуючись на ГАМК_А рецептори – ключові компоненти в нашій нервовій системі. Зокрема, вони відіграють роль у регулюванні епілепсії та тривожних станів.

Вчені розробили комп’ютерну модель, яка допомагає знайти молекули, здатні впливати на ці рецептори. Використовуючи величезну колекцію хімічних сполук від компанії Єнамін, вони просіяли мільйони потенційних кандидатів до лише 23, які виявились обнадійливими під час лабораторних тестів.

---

ГАМК_А рецептор є складним молекулярним комплексом, утвореним п’ятьма субодиницями різних типів (виділяють кілька різних α, β, γ, ρ, δ, ε, π і θ). Вони кодуються двадцятьма різними генами, мутації в яких (та відповідні порушення функціонування рецептору) пов’язані із епілепсією, розладами сну, тривожно-депресивними розладами тощо. Вплив на ГАМК_А рецептори також є одним з способів анестезії при хірургії. Тож, цей молекулярний комплекс є дуже важливим та цікавим для медицини.

Сполуки, що змінюють активність ГАМК_А рецепторів, можуть зв’язуватися із різними їх частинами. Головну ділянку називають ортостеричним сайтом зв’язування – саме тут відбувається взаємодія із ГАМК. Тут же діють селективний агоніст (активатор) цих рецепторів мусцимол (одна з активних сполук червоних мухоморів) та блокатор бікукулін (алкалоїд рослинного походження).

Вплив на цю ділянку має дуже потужний ефект, оскільки істотно змінює рівень ГАМК зумовленого гальмування. Зокрема, вплив бікукуліну супроводжується розвитком епілептиформних симптомів.

Тому, цікавішими є інші сайти зв’язування – алостеричні. Сполуки, що приєднуються тут, не активують або блокують канал безпосередньо. Натомість, вони змінюють ефективність впливу головної сполуки – ГАМК. З точки зору медицини важливе значення має позитивна модуляція ГАМК_А рецепторів, тобто підвищення ефективності впливу на них ГАМК. Чимало лікарських засобів впливають через бензодіазепіновий алостеричний сайт зв’язування. Суттєвим недоліком наявних препаратів є високий ризик розвитку звикання та залежності, а отже неможливість тривалого лікування за їх допомогою. Тож, пошук позитивних алостеричних модуляторів, які б не мали цього мінусу, є вкрай актуальним завданням сучасної біомедицини та медичної хімії.

На першому етапі пошуку команда хемоінформатиків проводила моделювання молекулярної динаміки взаємодії ГАМК_А рецепторів із різними сполуками. Результатом цього була побудова фармакофорної моделі – характеристик будови молекул, які сприяють кращому зв’язуванню.

Далі схожі молекули шукали в базі одного з найбільших світових виробників різноманітних хімічних сполук – української компанії Єнамін. Вона налічує понад 2 млн сполук. З них спочатку було відібрано 1.5 млн таких, що задовольняють базовим вимогам до потенційних лікарських засобів. Далі ж на основі порівняння із фармакофорною моделлю коло пошуку зменшили до 350 тис. До них знов застосували обчислювальні алгоритми, які оцінювали потенційну здатність зв’язуватися із ГАМК_А рецепторами. За кілька стадій такого аналізу було ідентифіковано 23 сполуки із найбільш перспективними властивостями. Їх було синтезовано та використано для перевірки біологічної активності на ГАМК_А рецепторах клітин Пуркіньє мозочка щурів та ГАМК_А рецепторах людини спеціалізованих клітинних ліній.

У результаті було ідентифіковано 3 найактивніші сполуки, що можуть бути основою для подальшого покращення структури та оптимізації біологічної активності. Звісно, це ще не потенційні ліки, але перший крок на шляху їхньої розробки.

Загалом вартість розроблення повноцінного лікарського засобу “з нуля” до аптеки зараз оцінюється в 1-2 млрд доларів США, і ця сума постійно зростає. Застосований авторами спосіб оптимізації пошуку перспективних сполук може суттєво пришвидшити, спростити та дещо здешевити цей процес.

Заголовна ілюстрація це графічний абстракт з цитованої публікації. Відображення молекули у дзеркалі є неточним, але хто знає, яка з цих конструкцій є ефективнішою 🙂

Джерело: Platonov M, Elijah B, Maximyuk O, Rayevsky A, Iegorova O, Hurmach V, Holota Y, Cherninskyi A, Pavel K, Ryabukhin S, Krishtal O, Volochnyuk D. Integrated workflow for the identification of new GABA_A R positive allosteric modulators based on the in silico screening with further in vitro validation. Case study using Enamine’s stock chemical space. Mol Inform. 2023 Nov 14:e202300156. doi: 10.1002/minf.202300156